發現細菌產生抗藥性的機制，有助藥物研發

作者 TechNews | 發布日期 2015 年 12 月 29 日 19:30 | 分類 生物科技 , 醫療科技

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國家同步輻射研究中心的陳俊榮教授及管泓翔博士後研究員等人，與馬來西亞理科大學合作進行跨國研究，耗時 4 年，運用蛋白質結晶學方法，利用台灣光源（Taiwan Light Source，TLS）及日本春八同步加速器光源（SPring-8），首度解析出傷寒沙門氏桿菌（Salmonella Typhi）「外膜蛋白質 ST50」的三維結構，並發現傷寒桿菌藉由 ST50 將抗生素排出菌體外以產生抗藥性的關鍵機制，研究成果登上國際知名期刊《科學報導》（Scientific Reports）。

傷寒為細菌引起的高傳染性腸道疾病，主要症狀為持續性高燒、腸胃炎，嚴重時會造成腸道穿孔、出血，甚至死亡。全球每年有超過 2,100 萬個病例，造成約 20 萬人死亡。亞洲地區以印尼、中國、泰國、越南及菲律賓為傷寒盛行區，國人旅遊中國與東南亞每年約 900 萬人次，境外感染的風險相對較高。

本研究首度發現，傷寒桿菌菌體表面布有許多外膜蛋白質 ST50，形成一個個類似圓柱狀的構造，貫穿細胞外膜，功能相當於「排毒泵浦」，能抽取已經進入菌體的抗生素並將其排出菌體外，泵浦入口處為 6 隻觸手──天冬氨酸（Aspartic Acid）組成的「獵捕籠（D-cage）」，如此微妙的結構可將抗生素牢牢捕抓住。

目前治療傷寒的主要方法是使用抗生素殺死傷寒桿菌，但抗藥性經常造成治療效果不佳。陳俊榮指出，本研究解析出精細度達 0.29 奈米的泵浦結構，相當於毛髮直徑的三十萬分之一。解開這個關鍵機制後，未來將可研發特定的「路障」──抑制藥物，阻斷泵浦的運輸通路，讓抗生素留在菌體內，使細菌崩解死亡。而此精細結構也提供了傷寒病人體內抗體辨識抗原的可能位置，有助於開發下一代更穩定、價格更低廉的傷寒檢測試劑。

▲ 排毒泵浦新機制。1. 排毒泵浦未啟動時，ST50 單獨存在細胞外膜上；2. 當抗生素進入菌體內，ST50 會與另兩個蛋白質結合，啟動排毒泵浦。3. 使用入口內的六觸手獵捕籠捕抓抗生素。4. 排毒泵浦將菌體內抗生素排出體外。

陳俊榮表示，傳統的藥物研發模式如同神農嚐百草，先從 5 千到上萬種小分子化合物開始篩選，之後找出約 250 種進行動物試驗，而最後只有不到 10 種化合物或衍生物進行人體臨床試驗，一款新藥研發成本往往高達 8 億至 20 億美元，耗費時程約 15 年。現在同步加速器光源可以清楚解析出病原體中關鍵蛋白質的微細結構，有助於直接設計標靶藥物，大幅減少藥物開發時程與經費。

蛋白質是生命起源的關鍵，同步加速器光源是解出關鍵的金鑰

蛋白質是組成生命體的關鍵成份，是細胞內第一線功能執行者，每一種蛋白質會自然摺疊成各種千奇百怪的形狀，而這些形狀決定了它們獨特的功能。蛋白質可以是細胞膜上的一功能受體，也可以是一位傳信使，負責細胞間內的訊息能量傳遞和作用調節。

▲ 台灣光子源蛋白質微結晶學實驗站。

國家同步輻射研究中心簡玉成博士表示，研究蛋白質的三維結構是了解生命運作方式最有效的方法。目前每 10 個被解出結構的蛋白質，有 9 個是使用「蛋白質結晶學」解析出來，其中又有九成利用「同步加速器光源」。近年來有 6 座諾貝爾獎頒發給使用這種技術的科學家，可印證「同步輻射蛋白質結晶學」的重要價值。

耗資 70 億元打造的台灣光子源（Taiwan Photon Source，TPS），其加速器主體於今年 1 月 25 日落成，第一期的 7 座光束線實驗站也將陸續建造完成。近日該中心已成功將光束從加速器主體引到「蛋白質微結晶學（Protein Microcrystallography）實驗站」，預計明年 9 月提供給國內外的科學家進行實驗，可望促進蛋白質研究的蓬勃發展，以及生技醫療領域的突飛猛進。